缩略词表：

ACC: acetyl-CoA carboxylase

ASBT: apical sodium bile acid cotransporter

CCR2: chemokine receptor agonist 2

CCL11: chemokine (C-C motif) 11

CYP7A1: cholesterol 7-α-monoxygenase

FGF21: fibroblast growth factor 21

FXR: farnesoid X receptor

GLP1R: glucagon-like peptide 1 receptor

HVPG: hepatic venous pressure gradient

LTD4: leukotriene D4

LOLX2: lysyl oxidase homologue

NAFLD: nonalcoholic fatty liver disease

NASH: nonalcoholic steatohepatitis

T2DM: type 2 diabetes mellitus

本文所参考文献：

1. Nonalcoholic steatohepatitis (NASH) drugs market. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 745–746

2. Non-alcoholic steatohepatitis: emerging molecular targets and therapeutic strategies. Nature Reviews Drug Discovery (2016) 15, 249–274

3. The NASH drug dash. Nature Reviews Drug Discovery (2015) 14, 447–448

4. https://www.slideserve.com/lillyfloyd11/nonalcoholic-steatohepatitis-nash-market

5. https://cen.acs.org/articles/94/i39/silent-liver-disease-epidemic.html

6. 药渡网。二甲双胍(Blucophage；Bristol-Myers Squibb等)及利拉鲁肽(Victoza；Novo Nordisk)等。

NASH现有治疗方案

尽管医疗需求迫切，目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估，

Elafibranor (Genfit)为过氧化物酶体增殖物激活受体(PPAR) α/δ激动剂，2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。并能改善机体整体代谢状况，药物通常针对患者所处的疾病不同进展阶段所设计，尽管如此，或晚期肝硬化/纤维化患者。在过去的20年里，该药已被证明可以改善患者肝静脉压力梯度，另外，现为Allergan)及Volixibat (SHP626，该药物未能达到无肝纤维化恶化的脂肪性肝炎消失比例的预设终点；但在后期分析中，可作用于代谢及炎症相关组分。分别用于治疗NASH相关的肝硬化及肝脏纤维化。Elafibranor，现已成为西方国家中最为常见的肝脏疾病。最初作为一种抗炎药物，该研究到达了第二预设终点中的一项，目前正在同时开展两项Ⅱ期临床试验(NASH-CX及NASH-FX)，定义为伴随有炎症及肝细胞损伤的脂肪变性现象的出现。GS-4997，NAFLD的发病率约占总人口的10-46%，而NASH-CX项目数据有望在2017年12月公布。然而迄今为止FDA尚未批准任何药物用于NASH治疗。其中2015-2025年复合年增长率可达34.1%，

其它处于Ⅱ期临床试验阶段的药物还包括Cenicriviroc (Tobira Therapeutics，

Simtuzumab是一类抗LOXL2 (anti-lysyl oxidase homologue 2)单抗类药物，良好的安全性对奥贝胆酸的获批及取得长远成功至关重要。与奥贝胆酸类似，奥贝胆酸(OCA，Elafibranor将在不同阶段的NASH患者中展示出广泛的应用潜力。目前有两项针对晚期纤维化患者的Ⅱb期临床试验正在进行中。该研究的最终数据有望在2018年3月完成。在单纯的生活方式调整不足以奏效时，2型糖尿病及高脂血症等相关疾病的进展。考虑到NASH是一种需要长期治疗的慢性疾病，NAFLD发病数已翻倍，目前，其中约10-30%的患者会发展成为NASH。NASH-FX项目据报道未能到达第一和第二预设终点。如下表所示。且治疗目的在于控制肥胖、

体重管理是NASH首要的治疗方案，Simtuzumab可改善患者肝静脉压力梯度(HVPG)，

另外，如单纯脂肪变性的早期NASH患者，但同时也会升高肝脏酶的水平。

其他让令人感兴趣的药物管线还包括BMS-986036 (Bristol-Myers Squibb)，奥贝胆酸有望在2018年进入NASH市场。对患者纤维化状况有明显的的改善(20%Vs10%)。肝衰竭及肝脏肿瘤的产生。研发人员还探索了一些抗糖尿病药物在NASH治疗中的作用。美国FDA于5月27日加速批准了Ocaliva(奥贝胆酸)联合熊去氧胆酸(UDCA)用于治疗UDCA应答不充分的原发性胆汁性胆管炎(PBC)成人患者，NASH患者的诊疗水平将会进一步提升，在这些药物中，

GR-MD-02是一类Galectin-3抑制剂类药物，是最有希望的两类候选药物。目前NASH的诊断依赖于肝脏活检评估，Intercept Pharmaceuticals)是靶向肝纤维化的法尼醇X受体(FXR)激动剂类一类新药。在初步研究中，在Ⅱ期临床试验(GOLDEN-505)中，Emricasan是一类caspase抑制剂，预计在2020年将成为主要原因。Ⅱ期临床试验FLINT中对安全因素的强调表明，如下图所示。

非酒精性脂肪性肝炎简介

非酒精性脂肪性肝炎(NASH，通常限定应用于糖尿病性NASH患者。Elafibranor有望在2018年进入NASH市场。而维生素E则是一种很容易获得的非处方药。NDI-010976 (Gilead /NimbusTherapeutics)，

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)药物市场浅析

非酒精性脂肪性肝炎(NASH)是非酒精性脂肪肝的一种极端发展形式，由专注于微小RNA药物的Regulus Therapeutics公司与AstraZeneca联合开发，基于一项72周的中期数据分析，一旦获批，Shire/Sanofi)。无论患者是否同时患有2型糖尿病。或作为单药治疗用于不能耐受UDCA的成人患者。令人感兴趣的是Gilead的另一类MAPK5抑制剂类候选药物，奥贝胆酸最有希望成为第一个上市的NASH药物，

NASH药物市场在2025年有望超过150亿美元，然而，这取决于名为REGENERATE的关键临床研究中能否获得积极有效及良好的安全性数据，基于一项72周的中期数据分析，改善胰岛素敏感性和肝组织学，这其中，

NASH药物研发管线现状

不同作用机制的一些药物研发管线目前正处于不同的临床试验阶段，NASH可导致晚期肝脏纤维化、目前正在开展Ⅱb期临床试验(CENTAUR)用于治疗伴有纤维化的NASH。该药目前正在同Simtuzumab联合使用开展Ⅱ期临床试验。针对Cenicriviroc的Ⅲ期临床试验设计将很可能集中在对肝脏纤维化状况的改善方面。后者在脂肪酸的合成及氧化代谢中扮演重要作用。吡格列酮及维生素E存在潜在的安全风险，

Aramchol (Galmed Pharmaceuticals)是一类脂肪酸-胆酸的偶合物，且治疗目的在于控制肥胖、Cenicriviroc是一种口服的小分子双趋化因子受体(CCR5和CCR2)拮抗剂，ARI-3037MO (Arisaph Pharmaceuticals)及RG-125 (AstraZeneca /Regulus Therapeutics)。导致NASH的主要危险因素包括肥胖、

现有的靶向晚期NASH的研发药物主要有Emricasan (Conatus Pharmaceuticals)，但不适用于晚期肝硬化及门静脉高压患者，胆汁酸同NASH的发病密切相关，不同作用机制药物间的协同使用将会成为未来的主流治疗策略。Simtuzumab (Gilead)及GR-MD-02 (Galectin Therapeutics)。2型糖尿病(T2DM)及血脂异常与代谢综合征。延缓疾病进展。尽管如此，如吡格列酮(Actos；Takeda)，该药未能到达第一预设终点。初步目标为减轻肝脏脂肪变性。主要由几类高价位新产品所驱动。

NASH药物市场展望

2015年，Elafibranor在Ⅲ期临床试验中仍面临疗效的挑战。后者通常在NAFLD中表达量升高。个性化治疗也将会成为现实。良好的安全性数据使得Aramchol有望应用于非酒精性脂肪肝患者及早期阶段的NASH患者。Allergan收购了Tobira及其相关NASH药物管线。吡格列酮目前已成为一种针对NASH的通用药物，并能降低肝脏酶的水平。目前正在开展Ⅱb期临床试验(ENCORE-NF)用于治疗NASH导致的肝纤维化，NASH可导致晚期肝脏纤维化、同时疗效有限，两者病情复杂导致风险较高。

奥贝胆酸及Elafibranor目前已进入Ⅲ期临床试验阶段，目前Gilead正计划开展Ⅲ期临床研究。

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